Otizm spektrum bozukluğuna yol açan nedenler uzun yıllardır hem tıp hem de eğitim alanındaki bilim adamları tarafından merak edilmiş ve her biri kendi alanında araştırmalar yapmıştır. Bu araştırmalar sonucunda nörokimyasal, nörobiyolojik, nöroanatomik, nöropsikolojik, nöropsikiyatrik nedenler olabileceği anlaşılmıştır. Burada üzerinde durulması gereken nokta otizm spektrum bozukluğunun oluş nedeninin sadece bir nedenden kaynaklanmadığıdır.
Otizm spektrum bozukluğuna neden olabilecek etmenleri sıralayacak olursak, genetik etmenler, medikal hastalıklar, prenatal ve postnatal etmenler, beyin hasarı veya beynin fonksiyon bozuklukları, emosyonel gelişim anomalileri (empati bozuklukları, nörosensoriyel anomaliler), bilişsel süreçler olabilmektedir.
Son beş yılda araştırmacılar OSB ile ilişkili önemli birkaç gen değişikliği ya da mutasyon belirlemişlerdir. Bu farklılaşan genlerin çeşitli birleşimlerinin, otizm spektrum bozukluğunun karmaşık genetik yapısını oluşturduğu açıklanmaktadır. Bununla birlikte, OSB vakalarının çoğunda OSB riski, genlerin ve erken beyin gelişimini etkileyen çevresel etmenlerin bir araya gelerek bu nörolojik-gelişimsel bozukluğa neden olduğu görülmektedir.
Ayrıca otizm spektrum bozukluğunda bu hastalığa özgül olmayan birçok biyolojik neden tanımlanmıştır. Gebelik ve doğuma ait bazı problemlerin (yardımlı üreme teknikleri sonucu oluşan gebelikler, ileri anne ya da baba yaşı, gebelikte kanama, ilaç kullanımı, viral enfeksiyon, kısa gebelik süresi, düşük doğum tartısı, kan akımı değişiklikleri, ilaç kullanımı, radyasyon vb.) ile yenidoğan döneminde görülebilen bazı sorunların (ilk bir ay içinde daha sık enfeksiyonlar, ağlamada gecikme, solunuma ait sorunlar, bebeğin oksijensiz kalması, yenidoğan sarılığı, bağışıklık sistemi bozuklukları, fiziksel anomaliler vb.) daha sonra otistik belirtiler geliştiren çocuklarda daha sık olduğu belirtilmiş; ancak bu sorunlar tüm otistik çocuklarda olmadığı gibi, otizm spektrum bozukluğuna özgü de değildirler.
Bir diğer etken ise çocuğun yaşadığı çevre ve ailedir. Çocukluğun ilk zamanlarında yaşanan ileri derecede stres veya travma, ebeveynlerdeki psikiyatrik bozukluk veya anormal kişisel özelliklerin varlığı, ebeveyn ve çocuk arasındaki iletişim ve etkileşimdeki anormallikler otizm spektrum bozukluğunun ailesel etkenleri olarak kabul edilebilir.
Özetle, OSB’nin sadece bir nedenden kaynaklı olmadığı genetik ve çevresel etmenler gibi birçok etmenin birbiri ile etkileşerek karmaşık bir gelişimsel nörolojik bozukluk olarak kendini gösterdiği artık günümüzde kabul edilmektedir.